中国脑卒中大会2019暨第九届全国心脑血管病论坛在北京国家会议中心顺利召开。在中西医结合论坛上,来自中日友好医院神经科主任、老年医学中心执行主任彭丹涛教授分别从定义及流行病学、临床特点及临床评估、影像学检查、实验室检查、诊断标准及治疗等方面对脑小血管病认知功能障进行了精彩地讲解。


定义及流行病学

 脑小血管病(CSVD)是指各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像学和病理综合征。该病的影像学特征表现为:腔隙、新发皮质下小梗死、脑白质病变、扩大的血管周围间隙、脑微出血及脑萎缩。

 

根据病理学分类,脑小血管病可分为小动脉硬化(或年龄相关和血管危险因素相关的小血管疾病)、散发或遗传性的脑淀粉样血管病(CAA)、遗传性小血管病(如CADASIL)、炎症和免疫介导的小血管疾病、静脉胶原病及其他小血管疾病(如放射后血管病)。

 

CSVD是引起认知障碍和痴呆的最常见病因,其引起的血管性痴呆(VaD)的比例约占2/3,该类患者执行功能下降和处理速度减慢明显,但情景记忆受累较轻。一般来讲,脑小血管病认知功能障碍会呈现出相似的认知减退模式,常累及注意力、加工速度和执行功能等领域,而记忆任务受损相对较轻。

 

临床特点及临床评估

 1. 临床特点

 ➤ CSVD导致认知下降,特别是信息处理速度,并可能导致执行功能障碍,最终导致痴呆(见表1)。 


表1(点击查看大图)


 

➤  CSVD认知功能障碍的损伤部位往往与临床表现相关,如皮层下梗死认知功能障碍(见表2)。 


表2(点击查看大图)



2. 量表评估

 

(1)综合量表:

 

➤ MMSE、MoCA、VaDAS-cog、NINDS/CSN3套评估草案

 

(2) 认知量表:

 

➤ 记忆:如听觉词语学习测验、韦氏记忆量表、逻辑记忆测验等;

➤ 注意力执行功能:如连线测验、数字符号测验、词语分类流畅性测验、数字广度测验、色词干扰测验等;

➤ 视空间结构功能:如Rey-Osterrieth复杂图形测验、画钟实验、积木实验等;

➤ 语言功能:波斯顿命名测验、词语流畅性测验及汉语失语成套测验等。

 

(3)精神行为评估:

 

➤ 神经精神问卷:NPI、CES-D

 

(4)日常和总体功能评估:

 

➤ ADL、FAQ

 

(5)特异性量表评估:


➤ FAB(额叶功能评估量表),尤其是其亚组测试(1分钟书写流畅度测验)是一种有用的筛选测验;

➤ 可用于区分AD引起的MCI(MCI-A)和皮层下缺血性血管疾病(SIVD)引起的MCI(  MCI-V)。特异性为73.2%,灵敏度为85%。

 

影像学检查-MRI

  

MRI可作为脑小血管病认知功能障碍的辅助检查手段(见表3)。

 

表3(点击查看大图)



1. 新发的皮质下梗死与认知功能障碍

 

➤ 新发的皮层下小梗死患者发生痴呆的风险最高;

➤ 皮质下梗塞引起痴呆风险大于皮质和小脑梗塞;

➤ 小血管疾病起源的梗塞比大血管起源的梗塞对痴呆的贡献更大。

 

2. 脑白质高信号(WMHs)与认知障碍

 

➤ WMHs可导致认知下降,特别是信号处理速度,并可能导致执行功能障碍,最终导致痴呆;

➤ 最常用的脑白质分级评分为:Fazekas;

➤ 2000年Erkinjuntti等提出皮层下血管性痴呆的MRI标准包括:广泛的缺血性脑白质损伤和腔隙状态。


其中广泛的缺血性脑白质损伤界定为:广泛性的帽(平行脑室测量>10mm)或不规则的晕(>10mm宽,不规则边缘并延伸到深部白质)及弥漫融合性的白质高信号(>25mm,形状不规则)或广泛的白质变化(无局灶性损伤的弥漫性白质高信号)以及深部灰质的腔隙梗死(1个或以上)。


其中腔隙状态界定为:深部灰质中的多个腔隙梗死(病灶数>5个)合并中重度脑白质损伤,即延伸的帽或不规则晕或弥漫性融合的高信号或广泛的白质变化。

 

3. 腔隙性梗死与认知功能障碍

 

➤ 腔隙性梗死与认知功能障碍呈现出显著的相关性;

➤VASCOG指南中指出腔梗引起认知功能障碍的为:多发腔隙性梗死(>2个);1-2个足以引起认知损害的关键部位腔梗或者是合并有广泛WML。

 

4. 脑微梗死(CMI)与认知功能障碍

 

➤ 脑微梗死的MRI可见小的皮质高信号,病变不与白质高信号相邻,最大直径5mm,圆形或椭圆形,不与其他结构连接;

➤ 研究结果表明:超过3个脑微梗死的患者可以出现显著的认知功能下降,包括语言、视空间和执行功能。

 

5. 脑微出血(CMB)与认知功能障碍

 

➤ 在T2*或SWI序列上可见的圆形或卵圆形小灶信号丢失(通常直径在2-5mm,也可大至10mm);

➤ 脑CMBs的数量是痴呆症严重程度的一个独立的预测因子。

➤ 一项纳入2602名受试者,随访5.2年,以评估脑微出血与认知功能之间相关性的研究显示,深部或混合(深部及脑叶)区域的脑微出血与所有的认知功能域下降相关;混合区域的脑微出血与记忆和加工速度下降呈现出强的相关性;≥3个脑微出血的患者呈现出整体认知、处理速度和记忆功能的下降;≥3个脑微出血不论位置,均与痴呆和血管性痴呆相关。

 

6. 血管周围间隙与认知功能障碍

 

➤ 基于2612名老年人的5年随访研究表明,扩大的血管周围间隙患者的认知功能障碍发生率为16.2%;

➤ MRI表现为在皮质下区域短轴>3mm,圆形或信号缺失;

➤ 血管周围间隙使血管性痴呆的发生风险增加四倍多。

 

7. 其他新型MRI标记物

 

➤ DTI(弥散张量成像):可以显示轴突损伤和脱髓鞘。研究表明SVD认知障碍患者中出现FA值下降,MD值升高并且与认知功能相关,可以协助鉴别诊断;

➤ FDG-PET(反应葡萄糖代谢):AD患者呈现出颞顶交界区和楔前叶的葡萄糖代谢减低,而皮层下缺血性认知功能障碍患者代谢异常区较多,分布在局部的皮层和皮层下(特别是在额叶及深部核团)的散在区域。

 

实验室检查

  

几种生物标志物可能协助将脑小血管病性认知功能障碍与AD鉴别。

 

➤ 升高的CSF/血液白蛋白比率→血脑屏障破坏;

➤ CSF基质金属蛋白酶改变→细胞外基质分解;

➤ CSF神经细胞→轴突损伤;

➤ 血液炎性细胞因子和粘附因子→炎性损伤;

➤ SVD生物标志物与AD中的特征性CSF分布(Aβ肽的减少和磷酸化和总tau增加)不同:SVD中Aβ42水平多数正常;SVD中总tau(totaltau)和磷酸化tau(p-tau)水平多数正常。

➤ CADASIL(Notch3)、遗传型CAA(APP、CYSTATIN等)、镰状细胞病(HBB和其他血红蛋白基因)、Fabry病(GLA)及高胱氨酸尿症(CBS和其他基因)等相关基因可以协助病因诊断。

 

诊断标准

  

国内外血管性认知功能障碍相关指南共识中将脑小血管病作为分类及病因诊断的依据。

 

1. NINDS-AIREN指南

 

➤ 脑小血管病引起的损伤包括皮质和皮质下,后者是老年人中最常见的类型;

➤ 临床表现为皮质下痴呆综合征,典型表现为记忆障碍,执行功能异常和精神运动发育迟缓,常伴随性格和情绪改变;

➤ 主要包括:多发性腔梗和Binswanger‘s病。

 

2. AHA/ASA指南

 

2011年AHA/ASA的VCI/VaD诊断标准指出,痴呆是认知功能减退及存在两项以上认知域障碍并严重影响患者的日常生活。

 

极有可能VaD:


➤ 存在认知障碍及脑血管疾病的影像学证据;

➤ 血管疾病与认知障碍起病存在明确的联系或认知障碍的严重程度及皮层下脑血管病病理(如CADASIL)存在明确的关系;

➤ 卒中前后无进行性认知障碍病史。

 

可能VaD:


➤ 存在认知障碍及血管疾病的影像学证据,但认知障碍与血管疾病联系不明确,没有充分的VaD诊断依据;

➤ 严重的失语影响其认知评估,患者临床前有文件其认知正常;

➤ 有神经退行性疾病或其他影响脑血管疾病的证据。

 

2. VASCOG共识

 

认知损害血管性病因的证据:

 

A. 以下之一:


1)认知缺损起病与脑血管事件时间相关。脑血管事件证据:卒中病史记录;卒中体征;

2)突出损害见于信息处理速度、注意、执行功能且无卒中TIA史者,需要以下至少1项:早期步态障碍,早期排尿控制障碍;人格情感障碍。

 

B. 出现显著影像学脑血管病证据:


1)1个大梗死导致轻度,2个梗死导致重度;

2)重要部位梗死;

3)多发腔隙性梗死(>2个,脑干外);1-2个足以引起认知损害的关键部分腔梗或者是合并有广泛WML;

4)广泛的融合的WML;

5)脑出血;

6)联合。

 治 疗

  

1. 预防性干预措施

 

➤ 生活方式干预:教育、认知训练、体育锻炼;

➤ 血管性危险因素和伴随的血管疾病防治:糖尿病、高血压等;

➤ 脑小血管病治疗;

➤ 多因素干预多采用综合方法:合理膳食、运动、认知训练、控制血管性危险因素可以获得更好的认知结果。

 

2. 胆碱酯酶抑制剂:多奈哌齐

 

➤ 一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验,在给予轻到中度VaD患者10mg多奈哌齐6个月后,发现可以改善VaD患者的认知功能、临床整体印象;

➤ 2008年一项针对168名CADASIL认知功能障碍患者(平均年龄54.8岁)的多奈哌齐的随机双盲研究,给予患者多奈哌齐10mg/天,共18周。主要终点V-ADAS-cog评分无明显改善,但次要终点如MMSE、连线实验A和B以及执行功能访谈量表-25(EXIT25)有明显改善。

 

3. 加兰他敏

 

一项为期6个月的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,针对396名VaD患者进行加兰他敏24mg/天的药物研究,发现加兰他敏可改善VaD患者的认知功能和总体印象。

 

4.卡巴拉汀

 

一项研究将CT上显示为中重度脑白质病及一个以上的腔隙性脑梗死的VaD患者(65-80岁),给予每天3-6mg卡巴拉汀22个月,发现卡巴拉汀可改善VaD患者的执行功能和精神行为症状。但该试验样本量较少,仅有16例。

 

5. 美金刚

 

两个关于美金刚的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究,主要针对轻到中度的VaD患者,结果显示美金刚可以轻度改善认知功能,但不能改善整体印象。

 

6. 消旋3-正丁基苯肽(丁苯酞,NBP)

 

2015年一项随机、双盲、安慰剂对照的研究纳入了281名50-70岁的非痴呆型皮层下血管性认知障碍的患者,结果发现NBP药物组与安慰机组相比,ADAS-cog评分明显降低2.46分,CIBIC-plus评分改善80%。

 

7. 尼莫地平

 

一项小样本随机、双盲、安慰剂对照临床试验表明:尼莫地平可改善皮层下VaD患者的大部分神经心理测验和功能量表评分。

 

8. 养血清脑颗粒

 

一项关于养血清脑颗粒治疗血管性认知障碍疗效的Meta分析,纳入了8项随机对照试验,597例VCI患者,发现8个试验都显示该中药制剂提高血管性认知功能障碍患者的简易智力状态检查表评分优于对照组(P<0.05);其中4个试验显示该制剂提高血管性认知功能障碍患者的长谷川痴呆量表评分优于对照组(P<0.05);还有4个试验显示实验组患者的日常生活能力评分优于对照组(P<0.05)。

 

另外,一项养血清脑颗粒治疗轻中度血管性认知障碍患者多中心研究,纳入了164例VCI患者进行常规治疗临床对照试验,结果发现治疗6个月后,试验组(养血清脑颗粒组)MMSE总分、MoCA总分及其视空间/执行功能、计算力和定向力均高于对照组(常规治疗组),差异有统计学意义(P<0.05)。

 

9. 其他有循证医学证据的抗血管性认知障碍药物

 

➤ 奥拉西坦:100例卒中后认知功能障碍患者进行随机、双盲临床试验,结果发现患者认知功能和总体临床印象均有改善;

➤ 胞磷胆碱:能够改善伴有认知功能障碍老年患者(血管认知功能障碍或AD)的记忆力、行为、整体认知功能;

➤ 银杏叶制剂:小样本研究表明银杏叶制剂对于VCI患者可以延缓其认知功能下降。

原创: 医脉通  医脉通神经科

发布时间:2019年06月11日